Уникальные учебные работы для студентов


Трижды негативный рак молочной железы диссертация

Слонимская Елена Михайловна, доктор медицинских наук, профессор Научный консультант: Завьялова Марина Викторовна, доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: В современной клинической практике для выбора тактики лечения у больных раком молочной железы РМЖ широко используется молекулярно-генетическая классификация, созданная С. Трижды негативный рак ТНР занимает особое место. С этих позиций основным методом системного лечения данной категории пациентов является химиотерапия Joensuu H.

Несмотря на разнообразие применяемых препаратов стандартных трижды негативный рак молочной железы диссертация в выборе схемы для больных ТНР сегодня. Все вышесказанное свидетельствует о том, что при определении тактики лечения необходимо опираться на данные, использование которых позволяло бы предполагать не просто эффективность химиотерапии, а достижение полных морфологических регрессий. К сожалению, такие традиционно анализируемые клинико-морфологические параметры, как возраст больной, состояние менструальной функции, распространенность опухолевого процесса Masuda H.

В настоящее время активно ведется поиск информативных параметров, которые могли бы рассматриваться в качестве предсказательных, и наиболее перспективными в этом отношении являются молекулярные маркеры Carey L. С момента создания молекулярно-генетической классификации ТИР рассматривался как достаточно однородная группа в отношении возможного исхода заболевания. Однако наиболее распространенным остается разделение ТРН на 2 основных подтипа: Базальноподобный подтип характеризуется более агрессивным клиническим течением и неблагоприятным прогнозом Thike A.

Интерес исследователей сегодня обращен к маркеру клеточной пролиферации Ki-67, который традиционно имеет важное трижды негативный рак молочной железы диссертация значение Nishimura R. В последние годы все больше внимания уделяется изучению предсказательной роли Ki-67 Hawk N.

Показано, что при высоком уровне пролиферативной активности трижды негативный рак молочной железы диссертация достижение большего количества полных морфологических регрессий, что ассоциируется и с более высокими показателями выживаемости Liedtke С. Все вышеизложенное свидетельствует о том, что выделение новых информативных предсказательных критериев позволит не только оценивать ожидаемую эффективность предоперационного лечения, но и планировать выбор адекватной тактики лечения у больных операбельным ТНР молочной железы, а следовательно, является актуальным научным направлением.

Цель исследования Изучить взаимосвязь клинико-морфологических и молекулярных параметров с эффективностью НАХТ у больных операбельным трижды негативным раком молочной железы и определить их предсказательную и прогностическую значимость.

Изучить эффективность НАХТ у больных трижды негативным раком молочной железы в зависимости от основных клинико-морфологических параметров возраст больной, состояние менструальной функции, размер опухолевого узла, состояние лимфатических узлов, гистологический тип опухоли, степень злокачественности и применяемой схемы химиотерапии РАС и САХ.

Проанализировать изменение уровня количественных иммуногистохимических параметров ЕОРШ, Кл-67, УЕОРЯ-2, тимидилатсинтетазы и тимидинфосфорилазыопределяемых в биопсийном и операционном материале, оценить их сопряженность с эффективностью проводимого предоперационного лечения у больных трижды негативный рак молочной железы диссертация негативным раком молочной железы. Выделить наиболее информативные предсказательные критерии у больных трижды негативным раком молочной железы и создать математическую модель, позволяющую прогнозировать ожидаемую эффективность неоадъювантной химиотерапии.

Провести анализ двухлетних результатов лечения в зависимости от основных предсказательных клинико-морфологических и молекулярных критериев и эффективности НАХТ. Показано, что достижение частичных регрессий опухоли при проведении предоперационной химиотерапии ассоциируется с увеличением экспрессии трижды негативный рак молочной железы диссертация фактора роста ЕОРШ, рецепторов к сосудистому фактору роста УЕОРЯ-2 и тимидинфосфорилазы в ядре опухолевой клетки и уменьшением уровня маркера клеточной пролиферации Кл-67.

Практическая значимость Показано, что такие клинико-морфологические факторы, как сохранная менструальная функция, размер первичного опухолевого узла менее 30 мм, отсутствие метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, I—II степень злокачественности, использование схемы химиотерапии с включением капецитабина могут рассматриваться в качестве дополнительных информативных параметров, определяющих более высокую вероятность достижения полных морфологических регрессий трижды негативный рак молочной железы диссертация больных трижды негативным раком молочной железы.

Идентифицированы информативные, молекулярные параметры, такие как эпидермальный фактор роста EGFR1, рецепторы к эндотелиальному фактору роста VEGFR-2, тимидинфосфорилаза, а также маркер клеточной пролиферации Ki-67, которые могут использоваться в качестве предсказательных критериев. Установлено, что трижды негативный рак молочной железы диссертация экспрессии эпидермального фактора роста EGFR1, рецепторов к сосудистому фактору роста VEGFR-2, фермента тимидинфосфорилазы в ядре опухолевой клетки, а также уменьшение уровня маркера клеточной пролиферации Ki-67 при проведении неоадьювантной химиотерапии информативно в отношении достижения частичных регрессий опухоли и эти параметры могут определяться при выполнении этапных биопсий.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Молекулярные маркеры, такие как эпидермальный фактор роста EGFR1, рецепторы к эндотелиальному фактору роста VEGFR-2, пролиферативная активность опухоли и фермент тимидинфосфорилаза, могут рассматриваться в качестве дополнительных информативных предсказательных критериев у больных трижды негативным раком молочной железы.

Увеличение экспрессии эпидермального фактора роста EGFR1, рецепторов к сосудистому фактору роста VEGFR-2, тимидинфосфорилазы в ядре опухолевой клетки, трижды негативный рак молочной железы диссертация также уменьшение уровня маркера клеточной пролиферации Ki-67 может быть сопряжено с эффективностью неоадъювантной химиотерапии. Личный вклад автора Личный вклад автора состоит в непосредственном участии на этапах отбора пациенток, вошедших в исследование, проведения больным курсов неоадъювантной химиотерапии, хирургического вмешательства и адъювантного лечения, оценке результатов исследования, их обработке, интерпретации, а также подготовке научных публикаций.

Публикации По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 11 тезисных работ в материалах региональных, всероссийских и международных съездов и конференций, 1 статья в зарубежном издании.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц и 30 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, который включает 180 источников, из них 23 отечественных и 157 иностранных. В плане комбинированного лечения все пациентки на предоперационном этапе получили 2-4 курса полихимиотерапии: Оперативный этап осуществлялся через 2-3 недели после завершения курсов НАХТ: В адъювантном режиме все больные получили 4 курса химиотерапии по схеме РАС.

Лучевая терапия выполнялась по показаниям. У всех трижды негативный рак молочной железы диссертация, вошедших в исследование, диагноз был верифицирован морфологически: Согласно ИГХ-панели Nielsen et al.

Современные модели прогнозирования лечения рака молочной железы

В ткани опухоли определялись маркер клеточной пролиферации Ki-67, рецепторы к сосудистому фактору роста VEGFR-2, ферменты тимидинфосфорилаза и тимидилатсинтетаза таблица 1.

Таблица 1 трижды негативный рак молочной железы диссертация Количество больных трижды негативным раком молочной железы с определенными молекулярными параметрами Молекулярные маркеры Количество больных, абс.

Методы исследования На этапе диагностики всем больным проводилось полное клинико-инструментальное обследование, включающее осмотр, общеклинические анализы, рентгенографию или компьютерную томографию органов грудной клетки, маммографию, УЗИ молочных желез, трижды негативный рак молочной железы диссертация регионарного лимфоотгока, печени, сцинтиграфию костей скелета, магнитно-резонансную томографию головного мозга. Стадия заболевания устанавливалась согласно международной классификации по системе TNM 2009.

Забор материала для морфологического исследования выполнялся до начала лечения биопсийный и после проведения курсов неоадьювантной химиотерапии операционный.

Проводка осуществлялась по стандартной методике. Срезы окрашивались гематоксилином и эозином. Изучалась ткань первичной опухоли, все удаленные лимфатические узлы.

Степень злокачественности определялась по модифицированной схеме P. Richardson на основании оценки количества тубулярных структур, митозов и выраженности полиморфизма опухолевых клеток.

  1. Определение гистологического типа рака. Разработать и определить оптимальную тактику ведения больных операбельными и условно операбельными формами трижды негативного рака молочной железы.
  2. Охарактеризовать особенности лимфогенного метастазирования при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы в зависимости от морфологического строения первичной опухоли. На основании проведенного анализа построена модель логистической регрессии для категории больных, получивших НАХТ по схеме САХ, в которую в качестве независимых критериев вошли такие параметры, как состояние регионарных лимфатических узлов, уровень экспрессии ЕОРШ, Кл-67, УЕОРЯ-2 и ТФ в цитоплазме клетки, определяемые в биопсийном материале опухоли.
  3. Они стали основой для построения с помощью метода логистической регрессии математической модели, позволяющей прогнозировать достижение полных морфологических регрессий у данной категории пациентов. Морфологическая и молекулярно-генетическая гетерогенность строения опухолевой ткани, о которой говорилось ранее, может служить основой для различий в прогрессировании заболевания, а значит, не исчерпан поиск новых дополнительных критериев, характеризующих опухолевую ткань, которые наряду со стандартным подходом помогут индивидуализировать прогноз у больных раком молочной железы.
  4. В настоящее время для определения адекватной тактики лечения используется молекулярно-генетическая классификация рака молочной железы, предложенная в 2000 г.

Выраженность лекарственного патоморфоза в ткани молочной железы и регионарных лимфатических узлах оценивалась по схеме, предложенной Лушниковым Е. Иммуногистохимическое исследование биопсийного и операционного материала проводилось по стандартной методике.

Оценка экспрессии рецепторов к половым гормонам осуществлялась количественным методом гистосчета Histo-Score. При этом учитывалось отсутствие позитивных трижды негативный рак молочной железы диссертация Петров C. Для маркера клеточной пролиферации оценивался уровень экспрессии: Для ферментов тимидинфосфорилазы и тимидилатсинтетазы определялось наличие экспрессии как в ядре, так и в цитоплазме опухолевой клетки.

Обработка полученных данных выполнялась с использованием пакета программ Statistica 7. Отдаленные результаты изучали по показателям общей выживаемости, определяемым по методу Каплана - Майера. В связи с тем что достижение ПМР является наиболее важным критерием благоприятного исхода заболевания у больных ТНР МЖ, основное внимание в ходе исследования уделялось именно данному эффекту химиотерапии.

У этих пациентов была изучена зависимость эффективности НАХТ от изменения уровня исследуемых молекулярных параметров. Таким образом, изменение уровня трижды негативный рак молочной железы диссертация молекулярных параметров, вероятно, можно рассматривать в качестве дополнительной информации при оценке ожидаемой эффективности НАХТ у больных ТНР МЖ и учитывать при выполнении этапных биопсий опухоли. Создание математической модели для прогнозирования достижения полных морфологических регрессий у больных трижды негативным раком молочной железы В ходе исследования были выявлены наиболее информативные предсказательные параметры у больных ТНР МЖ в отношении эффективности НАХТ.

Они стали основой для построения с помощью метода логистической регрессии математической модели, позволяющей прогнозировать достижение полных морфологических регрессий у данной категории пациентов. В качестве независимых признаков рассматривались такие параметры, как размер первичного опухолевого узла, состояние регионарных лимфатических узлов, применяемая схема химиотерапии, уровень экспрессии ЕСРШ, Кл-67 и Трижды негативный рак молочной железы диссертация в биопсийном материале опухолевой ткани.

Значение вероятности достижения ПМР определяется по формуле где р - значение вероятности развития признака; У - значение уравнения регрессии; е -математическая константа, равная 2,72. Принимая во внимание, что в ходе исследования больные ТНР МЖ получали 2 схемы химиотерапии РАС и САХа достижение большего количества полных морфологических регрессий отмечалось у трижды негативный рак молочной железы диссертация, получавших предоперационное лечение с включением капецитабина, по сравнению со стандартной антрациклинсодержащей схемой, панель изучаемых молекулярных параметров была расширена.

В нее были включены ферменты тимидинфосфорилаза и тимидилатсинтетаза, которые играют значительную роль в трансформации кселоды в опухолевой клетке и активизации ее противоопухолевых механизмов.

На основании проведенного анализа построена модель логистической регрессии для категории больных, получивших НАХТ по схеме САХ, в которую в качестве независимых критериев вошли такие параметры, как состояние регионарных лимфатических узлов, уровень экспрессии ЕОРШ, Кл-67, УЕОРЯ-2 и ТФ в цитоплазме клетки, определяемые в биопсийном материале опухоли. Уравнение регрессии имеет вид где У — значение уравнения регрессии; 5,38 - значение коэффициента регрессии свободного члена; X! В связи с отсутствием различий дальнейший анализ проводился только в отношении общей выживаемости.

VK
OK
MR
GP